首次实现对脑胶质瘤的主动靶向治疗

胶质母细胞瘤（GBM）是颅内最常见的恶性原发肿瘤，也是最难有效治疗的癌症之一，患者总体生存期短，长期生存者罕见。在全球范围内，中国的胶质母细胞瘤发病率及死亡人数均占首位，重要原因之一是缺乏精准疗法，而且由于血脑屏障和血肿瘤屏障的存在，进入颅内肿瘤部位的治疗途径也有限。

贺强等人提到，如何让药物突破血脑屏障，实现药物的主动靶向递送，提高药物对胶质瘤的疗效，成为胶质瘤医疗领域长久以来的瓶颈难题。“针对此瓶颈问题，我们开发了这种一种游动微纳米机器人(Neutrobot)。”

实际上，在过去的十几年里，科学家在将各种生物细胞(如精子和血细胞)和微生物(如细菌和藻类)与合成的微观结构相结合方面取得了显著的进展。Hongsoo Choi等人提到，细胞和微生物在本质上通常具有独特的特性，如生物相容性、生物降解性和可变形性，这些特性可以用来增强微型机器人在体内的应用。

其中，白细胞中的一种，即嗜中性粒细胞，是免疫系统中的重要组成部分，已知能够穿过生物屏障，同时不触发科学家们不希望看到的免疫反应。此外，经过上亿年的进化，嗜中性粒细胞发展出对炎症因子的趋向能力。贺强等人指出，其可沿着炎症因子的梯度游动最终寻找到病患位置。

双响应生物杂化中性粒细胞机器人的制备与表征。

“因此我们设想如果我们能够用天然中性粒细胞做成一种游动微纳米机器人，那么这种微米机器人能够躲避免疫系统的攻击，并且自动游动到病患区域了。”据介绍，哈工大研究团队自2016年开始，即针对如何实现中性粒细胞杂化的游动微米机器人进行了大量尝试。最终设计出一种可高效装载多种药物，并且兼具外源磁场控制与沿炎症因子趋向运动的中性粒细胞机器人。

可控磁驱动的中性粒细胞机器人。

贺强介绍，这种游动微纳米机器人通过中性粒细胞吞噬大肠杆菌膜包裹的磁性载药水凝胶制备而成，可有效且稳定地携带紫杉醇等抗癌药物。依靠自研发的外源磁场控制系统，可将游动微纳米机器人引导到脑部区域，抵达脑部区域的机器人可根据脑内病原信号自动游动到病患位点，在脑内微环境的作用下将药物精准地释放到病患处。

趋化因子梯度上下中性粒细胞机器人趋化动力学。

Hongsoo Choi等人评价道，该研究中的磁场以非侵入性的方式安全地穿透生物组织，使微型机器人能够在体内进行主动控制。

值得注意的是，该研究中的大肠杆菌膜相当于给磁性载药水凝胶披上了“伪装”外衣，从而提高中性细胞对磁性载药粒子的吞噬量，实现了在外源磁场下的驱动。该策略还提高了该游动微纳米机器人的生物相容性，也防止了磁性纳米凝胶中所载药物的泄漏。

“这些研究结果确立了游动微纳米机器人作为一种潜在的脑渗透精准疗法，用于系统性治疗胶质瘤。”贺强同时强调，这种游动微纳米机器人不仅只是针对胶质瘤，更是一个脑部治疗平台，“在不久的将来会让游动微纳米机器人运输更多诊疗药物，治疗范围拓展到癫痫、中风偏瘫等其他脑部疾病。”

在这项最新的研究中，贺强等人还进行了相关的活体动物胶质瘤治疗研究。他们将中性粒细胞机器人注射到小鼠体内，通过外源磁场的控制引导以及光学通断层扫描，可以操纵中性粒细胞微机器人富集到脑部，到达脑部的中性粒细胞机器人依靠其趋向功能，沿胶质瘤释放出的炎症因子穿越血脑屏障，最终抵达胶质瘤病患区域并将药物释放。

研究结果显示，经过中性粒细胞治疗的胶质瘤小鼠可延长其存活周期一倍以上，这为以后纳米机器人的靶向药物运输提供了研究基础。这也是首次实现游动微纳米机器人对脑胶质瘤的主动靶向治疗。

中性粒细胞微机器人向术后胶质瘤主动递送。

完全转化尚有一段距离

医疗微纳机器人临床应用处于什么阶段？贺强对澎湃新闻记者表示，经过十几年游动微纳米机器人的研究，目前它在生物医疗领域研究已经达到了一个相对比较高的水平，攻克了很多挑战问题。

“我们的这项研究已经实现针对胶质瘤在活体动物内的主动药物递送，并且取得了比较良好的效果，但距离完全转化仍然还有一些问题。”吴志光补充道，例如，游动微纳米机器人集群在活体动物内的成像还是不容易，“第一，游动微纳米机器人尺寸过小，低于临床医疗成像技术分辨率；第二，游动微纳米机器人与生物组织在生物影响下的对比度不够大。”

“当然，其实最大的问题还是缺钱和人，希望有更多的人才参与和涌入到这项研究中。”吴志光坦言。

Hongsoo Choi等人在文章中也同样指出，通过神经机器人或微型机器人实现从实验室到临床的靶向药物传递仍有一段路要走。他们提到，目前的体内荧光和磁共振成像系统由于有限的时空分辨率和深度分辨率，均无法提供关于游动微纳米机器人的位置或到目标位置的导航路径的实时信息。

Hongsoo Choi等人认为，从临床实践的角度来看，微机器人的实时可视化和导航路径是体内成功靶向药物治疗的必要条件。此外，还需要继续努力开发具有大工作空间的磁控制系统，该系统可以容纳人体尺度的物体，并产生足够强的旋转磁场，用于微型机器人的磁驱动。

“我们希望这些目标将在不久的将来被研究人员实现。”Hongsoo Choi等人表示。

贺强等人也致力于将该项研究最终推向临床。“下一步将开展更深层次的研究，例如游动微纳米机器人趋向集群运动的特征、机理与调控方法，游动微纳米机器人在活体内集群运动控制研究。”贺强表示。

在临床转化之前，他们还将在更多动物模型上验证该技术应用的潜力。

论文链接：https://robotics.sciencemag.org/content/6/52/eaaz9519

（澎湃新闻首席记者 贺梨萍）