我们设计了一个“尖端”系统

让我们盘点下经典的免疫防护能力分析技术，要精准评估抗体免疫功能和T细胞免疫响应能力，传统的方法有ELISA、病毒中和实验、干扰素释放试验等免疫检测手段。

这些成熟的方案，全流程极为漫长。特别是病毒中和实验，常需要将细胞、病毒、血清样本在高防护性的特殊实验室中共同培养两到三天，不仅很慢，而且所需的人力、耗材成本同样高昂。更为重要的是，上述传统方法在微量样本面前往往“失效”——样本量不够，稀释又会导致信号太弱。针对T细胞功能的干扰素释放试验也有类似的问题。

为了破解微量血样检测的技术瓶颈，我们开发了一套全新的便携式化学发光免疫分析平台，它从一开始就是为“只用一滴血”而设计的，目标很明确：只用1微升指尖血，就能快速得出结果。平台包含可与移液枪头一体化集成的微流控免疫反应器及一个化学发光成像站，总重量大约为3kg, 一名成年男性用一侧手臂可以轻松拿起，这套系统名叫TOI（Tip Optofluidic Immunoassay），我们组里的小伙伴还给它起了个小名，叫做“尖端”。

在免疫分析元件方面，我们采用工业级微注塑工艺，打造出一种可直接装在移液枪头上的微流控反应器。它本质上是一根精细的毛细管，通道窄、体积小，但每微升液体的管壁接触面积极大，有效提高了内壁与蛋白分子的吸附能力强，显著缩短了分子扩散距离。不仅缩小了抗体用量，也让抗体和抗原能更快“遇上”。整个免疫吸附反应几分钟内即可完成。

配合高灵敏度的CMOS相机和经过精心优化的缓冲液体系，即使是pg/mL级别的低丰度蛋白也能被准确捕捉。最终，TOI平台实现了传统方法难以同时达成的检测性能：1–15微升血样、40分钟内同步完成结合抗体水平与中和能力的评估，极限信噪比可达10000，动态范围覆盖4个数量级。

（A）便携式化学发光免疫分析平台（B）可与常规移液枪头集成的微流控免疫反应器件“尖端” 作者自制

在抗体检测方面，TOI不仅能判断体内有没有抗体，还能进一步评估这些抗体有没有“战斗力”。

为了实现抗体中和能力的体外分析，我们还通过合成生物学的方法设计了一组蛋白探针 作者自制，已发表在hLife

为了解决传统病毒中和试验漫长且费力的困扰，我们开发了一套在TOI平台上直接使用重组蛋白进行中和能力测试的纯体外评估体系。我们设计了一套更安全、更方便、更稳定的蛋白探针组合，用来模拟病毒和人体细胞结合的关键过程。其中包括一个可与传感器定向结合的重组细胞表面受体，还包括一个用来“伪装”成病毒的刺突蛋白三聚体探针（探针尾部还有一个能引发化学发光的“信号标签”）。

在实际测试中，如果血液中含有具备中和能力的抗体，就会阻止这两种探针结合，导致发光信号下降。得益于我们对探针结构和反应空间的优化，TOI抗体分析的灵敏度比传统假病毒实验大幅提高。配合我们开发的结合抗体定量方法，只需一小滴血，就能同时判断疾病特异性抗体的数量和功能。虽然技术方案上比较“激进”，但整套流程快速、准确，为个体免疫状态的即时评估提供了真正可落地的技术方案。

在这一系列研究中，包括蛋白分子探针、免疫反应器、化学发光观测系统在内的整套TOI系统，全部的设计、开发、配件生产工作均在国内完成。在微流控免疫功能分析这个小领域里，虽然尚未实现整个供应链100%国产，但最起已经没有了被卡脖子的后顾之忧。

走进真实世界，“尖端”能告诉我们很多信息

采集志愿者指尖血 作者自制，已发表在hLife

2023-2024年，我们以“请志愿者喝一杯奶茶”为吸引，招募了身边的科研战友和热心群众志愿者。靠着他们捐出的一滴滴指尖血，我们得以一窥人体免疫系统对传染性病原体的反应。原本我们只是想验证“能不能测得出”，没想到结果远超预期——这滴血还真能测出不少有趣的东西。

1. 体内抗体的能力

我们检测了志愿者体内针对新冠病毒的抗体。

首先，我们发现，疫苗怎么打，真的很重要。那些接种过“灭活疫苗+重组蛋白或mRNA疫苗”组合方案的志愿者，抗体水平往往比只接种灭活疫苗的更高，而且更能中和病毒。换句话说，同样是打了疫苗，混搭一下更强，比只打一种疫苗的要“扛打”得多。

其次，我们还观察到，在多次感染后，免疫系统不是一成不变地重复过去的应答，而是在不断调整、更新自己的“识别档案”，逐渐适应与病毒的战斗。

更有意思的是，我们还观察到一个非常实际的趋势：抗体水平与未来感染风险之间，存在明确的“预警关系”。一旦抗体浓度低于某个阈值，该个体在接下来的六个月里就更容易“中招”。这个规律为精准健康管理和个体风险预测提供了切实可用的参考。

在众多志愿者中，我们还遇到了几位“骨骼清奇的高手”，他们血液中的抗体对多个变异毒株都能高效结合，并产生强力中和反应，堪称“常胜将军”。从科研的角度看，这样的人群特别有研究价值，因为他们体内的抗体或记忆B细胞，可能正是未来开发广谱抗体药物或疫苗的关键线索。换句话说，说不定以后抗病毒的“秘密武器”，就藏在他们当初留给我们的那一滴血里。

2. T细胞的能力

当然，抗体只是免疫系统的一部分。真正决定一个人能否长期保持免疫防护的，是T细胞的记忆能力。它们不像抗体那样第一时间出击，更像是训练有素的预备队，在身体再次遇到病原时，能快速响应，发动后续免疫攻势。

以结核病为例，它就是一类高度依赖T细胞免疫反应进行临床诊断的传染病。但传统的T细胞响应检测方法，比如干扰素释放试验（IGRA），需要抽3到5毫升静脉血、培养近一天，检测流程长、门槛也高，不太适合做现场筛查或大规模推广。所以我们就在TOI平台的基础上，把“微量血样”的思路进一步应用到了T细胞功能检测上。最终开发出了CM-IGRA（Consolidated Microscale Interferon-γ Release Assay）。

它延续了TOI的设计理念，只需少量血液里的少量T细胞，就可以判断特异性T细胞在遇到结核抗原刺激时，是否还能分泌干扰素γ——也就是测它们的“免疫细胞是否还记得结核抗原”。根据目前的测试结果，其与医院传统IGRA的一致率达到了98%。这套系统特别适合在流动人群密集、资源有限的基层地区使用。

目前我们已经开始尝试用真正的指尖血样本，来做多种病原的T细胞免疫分析，也取得了不错的早期结果。我们还发现T细胞免疫响应与抗体免疫响应存在着一定的互补性，希望能在今后的实验中得到更为明确的解释。

结语

目前，我们也正在拓展TOI与CM-IGRA的适应范围，比如尝试更方便、更稳定的指尖血保存方案，也比如探索如何利用一滴血，同时检测多种病原相关的抗体丰度、中和能力与T细胞响应能力。这一组合不仅适用于个体风险评估，还可为流行病学调查、群体免疫监测与疫苗接种策略的制定提供精准依据。

Theranos的崩塌，曾让“一滴血”成为科研圈讳莫如深的词汇。但让它失败的，不是这个概念本身，而是把没准备好的技术包装成包打天下的神话。如今，随着微流控、生物传感、合成生物学和人工智能等多项技术的交汇融合，我们终于有能力重新审视这滴血——并真正听懂它想传递的信息。

一滴血中包含的生物信息未必能有效诊断所有疾病，但经过我们看似“离经叛道”的尝试，我们证明了基于指尖血的免疫分析测试足以捕捉免疫系统的关键状态与功能。这不仅为传染病的精准防控带来了新的可能，也为疫苗评估、个体健康管理、重大疾病筛查等领域开辟了快速、便捷的解决路径。

这不是一场靠故事推动的幻想，而是一次以技术为根基的现实跃迁。“一滴血”不该是离谱骗局的代名词，它是科学可以抵达的目标。悄然之间，“未来”已来。

参考文献：

[1] Tan X, Chai Y, Li R, et al. 1 μL, 40min: Multimodal COVID-19 antibody protection evaluation with tip optofluidic immunoassay[J]. hLife, 2025.

[2] Zhang B, Xu Y, Huang Z, et al. Consolidated Microscale Interferon-γ Release Assay with Tip Optofluidic Immunoassay for Dynamic Parallel Diagnosis of Tuberculosis Infection[J]. Anal. Chem., 2025, 97 (5), 2863–2872.

[3] Lyu Y, Zhang B, Chai Y, et al. A Quantitative First Passage Time Model for Tubular Microfluidic Immunoassays[J]. ACS Sens., 2025, 10 (2), 1387–1397.

本文出品自“科学大院”公众号(kexuedayuan)

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